坐在醫(yī)生的檢查室里，當(dāng)她告訴我時(shí)，我感到很驚訝，“遺傳學(xué)對(duì)慢性病并不重要。相反，她繼續(xù)說(shuō)，“一個(gè)人的生活方式、他們吃什么和鍛煉多少，決定了他們是否患心臟病。

作為研究人員研究疾病的遺傳學(xué)，我并不完全不同意——生活方式因素在決定誰(shuí)會(huì)患病和誰(shuí)不會(huì)患病方面發(fā)揮重要作用。

但他們遠(yuǎn)非故事的全部。自科學(xué)家繪制出人類基因組2003 年，研究人員了解到遺傳學(xué)在一個(gè)人的疾病風(fēng)險(xiǎn)中也起著重要作用。

側(cè)重于估計(jì)疾病遺傳性——也就是說(shuō)，遺傳差異在多大程度上解釋了疾病風(fēng)險(xiǎn)的差異——通常將很大一部分疾病變異歸因于遺傳學(xué)。

整個(gè)基因組的突變似乎在以下疾病中發(fā)揮作用：2 型糖尿病，大約是17% 可遺傳和精神分裂癥，大約是80% 可遺傳.

與泰薩克斯或囊腫性纖維化，其中單個(gè)基因的突變會(huì)導(dǎo)致疾病，慢性疾病往往是多基因的，這意味著它們受到整個(gè)基因組中許多基因的多個(gè)突變的影響。

每種復(fù)雜疾病都有遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。由于技術(shù)挑戰(zhàn)和缺乏大型、統(tǒng)一的數(shù)據(jù)集，大多數(shù)研究人員單獨(dú)研究這些因素。盡管有些人已經(jīng)設(shè)計(jì)出克服這些挑戰(zhàn)的技術(shù)，但它們尚未應(yīng)用于全面的疾病和環(huán)境暴露。

在我們最近發(fā)表的研究中，我的同事Alkes 價(jià)格和我開(kāi)發(fā)的工具以利用新可用的數(shù)據(jù)集來(lái)量化關(guān)節(jié)效果遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)生物學(xué)基礎(chǔ)疾病的影響。

阿司匹林、遺傳學(xué)和結(jié)腸癌

為了說(shuō)明基因-環(huán)境相互作用對(duì)疾病的影響，讓我們考慮使用阿司匹林和結(jié)腸的例子癌癥.

2001 年，F(xiàn)red Hutchinson 癌癥研究中心的研究人員正在研究如何定期服用阿司匹林降低患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。他們想知道減慢身體分解阿司匹林的速度的基因突變——這意味著體內(nèi)的阿司匹林水平會(huì)保持更長(zhǎng)時(shí)間——是否會(huì)增加該藥物對(duì)結(jié)腸癌的保護(hù)作用。

他們是對(duì)的：只有阿司匹林代謝緩慢的患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低，這表明藥物的有效性可能取決于一個(gè)人的遺傳學(xué)。

這就提出了一個(gè)問(wèn)題，即遺傳學(xué)和不同的環(huán)境暴露的組合，例如患者正在服用的藥物，可能會(huì)影響一個(gè)人的疾病風(fēng)險(xiǎn)以及治療對(duì)他們的效果。有多少例遺傳變異直接影響藥物的有效性？

結(jié)腸癌和阿司匹林的基因-環(huán)境相互作用是不尋常的。它涉及基因組中單個(gè)位置的突變，對(duì)結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)有很大影響。過(guò)去 25 年的人類遺傳學(xué)向研究人員表明，這類大效應(yīng)突變很少見(jiàn).

例如，一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，遺傳變異對(duì)身高的中位效應(yīng)為僅 0.14 毫米.相反，通常有數(shù)百種變化，每一種變化都對(duì)一個(gè)人的疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生微小但累積的影響，因此很難找到。

研究人員如何檢測(cè)基因組中數(shù)百個(gè)點(diǎn)的這些微小的基因-環(huán)境相互作用？

多基因基因-環(huán)境相互作用

我們首先尋找整個(gè)基因組的遺傳變異在不同環(huán)境中對(duì)一個(gè)人的生物學(xué)產(chǎn)生不同影響的案例。我們不是試圖一次檢測(cè)一個(gè)遺傳變異的微小影響，而是整個(gè)基因組的聚合數(shù)據(jù)將這些微小的個(gè)體效應(yīng)轉(zhuǎn)化為全基因組的大效應(yīng)。

使用來(lái)自英國(guó)生物樣本庫(kù)– 一個(gè)包含約 500,000 人的遺傳和健康數(shù)據(jù)的大型數(shù)據(jù)庫(kù) – 我們估計(jì)了數(shù)百萬(wàn)個(gè)遺傳變異對(duì) 33 種復(fù)雜特征和疾病的影響，例如身高和哮喘。

我們根據(jù)空氣污染、吸煙和飲食模式等環(huán)境暴露對(duì)人群進(jìn)行分組。最后，我們開(kāi)發(fā)了統(tǒng)計(jì)測(cè)試來(lái)研究遺傳學(xué)對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)和生物標(biāo)志物水平因這些曝光而異。

我們發(fā)現(xiàn)了三種類型的基因-環(huán)境相互作用。

首先，我們發(fā)現(xiàn)19 對(duì)受整個(gè)基因組遺傳變異影響的復(fù)雜性狀和環(huán)境暴露。例如，遺傳學(xué)對(duì)體內(nèi)白細(xì)胞水平的影響在吸煙者和非吸煙者之間有所不同。

當(dāng)我們比較兩組之間基因突變的影響時(shí)，基因-環(huán)境相互作用的強(qiáng)度表明吸煙改變了遺傳學(xué)影響白細(xì)胞計(jì)數(shù)的方式。

其次，我們尋找性狀的遺傳力隨環(huán)境而變化的情況。換句話說(shuō)，不是一些遺傳變異在不同環(huán)境中具有不同的影響，而是它們都在某些環(huán)境中變得更強(qiáng)。

例如，我們發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)（體重與身高的比率）的遺傳性在最活躍的人中增加了 5%。這意味著您越活躍，遺傳學(xué)在 BMI 中的作用就越大。我們發(fā)現(xiàn)28 個(gè)這樣的 trait-environment 對(duì)，包括 HDL 膽固醇水平和飲酒量，以及神經(jīng)質(zhì)和自我報(bào)告的失眠。

第三，我們尋找一種稱為比例或聯(lián)合放大.在這里，遺傳效應(yīng)隨著環(huán)境暴露的增加而增長(zhǎng)，反之亦然。這導(dǎo)致遺傳和環(huán)境對(duì)性狀的影響相對(duì)相等。

例如，隨著自我報(bào)告的看電視時(shí)間增加，一個(gè)人的腰臀比的遺傳和環(huán)境差異都會(huì)增加。這可能反映了與看電視時(shí)間相關(guān)的其他行為的影響，例如體育鍛煉減少。

我們發(fā)現(xiàn)15 個(gè)這樣的 trait-environment 對(duì)，包括肺活量和吸煙，以及葡萄糖水平和飲酒量。

我們還尋找了生物性別而不是環(huán)境暴露影響與基因相互作用的案例。以前的工作已經(jīng)顯示了這些的證據(jù)按性別分類的基因相互 作用，我們發(fā)現(xiàn)了生物性別對(duì)所有三種類型的基因-環(huán)境相互作用影響的其他例子。例如，我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)具有因性別而異的遺傳效應(yīng)。

最后，我們還發(fā)現(xiàn)多種類型的基因-環(huán)境相互作用可以影響同一性狀。例如，遺傳學(xué)對(duì)收縮壓的影響因性別而異，這表明某些遺傳變異對(duì)男性和女性的影響不同。

新的基因環(huán)境模型

我們?nèi)绾卫斫膺@些不同類型的基因-環(huán)境相互作用？我們認(rèn)為，它們可以幫助研究人員更好地了解從遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)到疾病的潛在生物學(xué)機(jī)制，以及遺傳變異如何導(dǎo)致人與人之間疾病風(fēng)險(xiǎn)的差異。

與同一功能相關(guān)的基因在稱為通路的單位.例如，我們可以說(shuō)參與制造血紅素（紅細(xì)胞中攜帶氧氣的成分）的基因是血紅素合成途徑.

由此產(chǎn)生的血紅素在體內(nèi)循環(huán)的量會(huì)影響其他生物過(guò)程，包括可能導(dǎo)致貧血和癌癥.我們的模型表明，環(huán)境暴露會(huì)改變這些途徑的不同部分，這可能解釋了為什么我們看到不同類型的基因-環(huán)境相互作用。

將來(lái)，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致基于個(gè)人基因組的更加個(gè)性化的治療方法。例如，臨床醫(yī)生有一天可能能夠判斷某人是否更有可能通過(guò)服用減肥藥或鍛煉來(lái)降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。

我們的結(jié)果表明，研究基因-環(huán)境相互作用不僅可以告訴研究人員哪些遺傳和環(huán)境因素會(huì)增加您患病的風(fēng)險(xiǎn)，還可以告訴研究人員身體哪里出了問(wèn)題。

阿倫·杜爾瓦蘇拉， 人口與公共衛(wèi)生科學(xué)助理教授，南加州大學(xué)

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